Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors

Le mécanisme sous-jacent à l'action psychédélique

Les composés psychédéliques favorisent la neuroplasticité structurelle et fonctionnelle du cortex par l'activation des récepteurs de la sérotonine 2A. Cependant, les mécanismes par lesquels l'activation des récepteurs conduit à des changements dans la croissance neuronale sont encore mal définis. Vargas et al. ont découvert que l'activation des récepteurs intracellulaires de la sérotonine 2A est responsable de la plasticité et des propriétés antidépressives des composés psychédéliques, mais la sérotonine n'est peut-être pas le ligand naturel de ces récepteurs intracellulaires (voir la perspective de Hess et Gould). -SRP

Résumé

La diminution de la densité des épines dendritiques dans le cortex est une caractéristique de plusieurs maladies neuropsychiatriques, et la capacité à promouvoir la croissance des neurones corticaux a été supposée sous-tendre les effets thérapeutiques rapides et durables des psychédéliques. L'activation des récepteurs 5-hydroxytryptamine (sérotonine) 2A (5-HT2AR) est essentielle pour la plasticité corticale induite par les psychédéliques, mais la raison pour laquelle certains agonistes 5-HT2AR favorisent la neuroplasticité, alors que d'autres ne le font pas, n'est pas claire. Nous avons utilisé des outils moléculaires et génétiques pour démontrer que les 5-HT2AR intracellulaires sont les médiateurs des propriétés de plasticité des psychédéliques ; ces résultats expliquent pourquoi la sérotonine n'engage pas de mécanismes de plasticité similaires. Ce travail souligne le rôle du biais de localisation dans la signalisation des 5-HT2ARs, identifie les 5-HT2ARs intracellulaires comme une cible thérapeutique, et soulève la possibilité intrigante que la sérotonine pourrait ne pas être le ligand endogène des 5-HT2ARs intracellulaires dans le cortex.

Lien : 

Vargas, M. V., Dunlap, L. E., Dong, C., Carter, S. J., Tombari, R. J., Jami, S. A., ... & Olson, D. E. (2023). Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science, 379(6633), 700-706.

Neural Mechanisms and Psychology of Psychedelic Ego Dissolution

Résumé

Les études de neuro-imagerie des psychédéliques ont permis de mieux comprendre l'organisation hiérarchique du cerveau et les mécanismes qui sous-tendent leurs effets subjectifs et thérapeutiques. Le principal mécanisme d'action des psychédéliques classiques est la liaison aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. L'activité agoniste de ces récepteurs entraîne des changements neuromodulatoires dans l'efficacité synaptique qui peuvent avoir un effet profond sur la transmission hiérarchique des messages dans le cerveau.

 Nous passons ici en revue les preuves cognitives et de neuro-imagerie des effets des psychédéliques : en particulier, leur influence sur l'identité et les limites sujet-objet - connue sous le nom de dissolution de l'ego - est supposée être à la base de leurs effets subjectifs et thérapeutiques. L'agonisme des récepteurs 5-HT2A, situés au sommet de la hiérarchie corticale, pourrait avoir un effet particulièrement puissant sur la sensibilité et la conscience. Ces effets peuvent persister bien après la demi-vie pharmacologique, ce qui suggère que les psychédéliques peuvent avoir des effets sur la plasticité neuronale qui peuvent jouer un rôle dans leur efficacité thérapeutique. 

Sur le plan psychologique, ces effets peuvent s'accompagner d'un désarmement de la résistance de l'ego qui augmente le répertoire des hypothèses perceptives et offre d'autres voies pour la pensée et le comportement, y compris celles qui sont à la base de l'identité. Nous considérons l'interaction entre la neuromodulation sérotoninergique et la sensibilité à travers le prisme du codage prédictif hiérarchique, qui parle de la valeur des psychédéliques pour comprendre comment nous donnons un sens au monde et des prédictions spécifiques sur la connectivité effective dans les hiérarchies corticales qui peuvent être testées à l'aide de la neuroimagerie fonctionnelle.

Lien : 

Stoliker, D., Egan, G. F., Friston, K. J., & Razi, A. (2022). Neural mechanisms and psychology of psychedelic ego dissolution. Pharmacological Reviews, 74(4), 876-917.

The neural basis of psychedelic action

Résumé : 

Les psychédéliques sont des agonistes des récepteurs de la sérotonine 2A qui peuvent entraîner de profonds changements dans la perception, la cognition et l'humeur. Dans cette revue, nous nous concentrons sur la neurobiologie de base qui sous-tend l'action des drogues psychédéliques. 

Nous abordons d'abord la chimie, en soulignant la diversité des molécules psychoactives et les principes qui régissent leur puissance et leur pharmacocinétique. Nous décrivons les rôles des récepteurs de la sérotonine et leurs voies de signalisation moléculaire en aval, en mettant l'accent sur les éléments clés pour la découverte de médicaments. Nous examinons l'impact des psychédéliques sur la dynamique des pics neuronaux dans plusieurs régions corticales et sous-corticales, ainsi que les changements transcriptionnels et les effets durables sur la plasticité structurelle. Enfin, nous résumons les résultats de la neuro-imagerie qui mettent en évidence les effets sur les cortex d'association et la connectivité fonctionnelle thalamocorticale, ce qui éclaire les théories actuelles sur l'action des psychédéliques. 

En synthétisant les connaissances aux niveaux chimique, moléculaire, neuronal et du réseau, nous espérons fournir une perspective intégrative sur les mécanismes neuronaux responsables des effets aigus et durables des psychédéliques sur le comportement.

Lien : 

Kwan, A. C., Olson, D. E., Preller, K. H., & Roth, B. L. (2022). The neural basis of psychedelic action. Nature Neuroscience, 25(11), 1407-1419.

Psychedelics and Neuroplasticity: A Systematic Review Unraveling the Biological Underpinnings of Psychedelics

Résumé : 

Des études cliniques suggèrent le potentiel thérapeutique des psychédéliques, y compris l'ayahuasca, le DMT, la psilocybine et le LSD, dans les troubles liés au stress. Ces substances induisent des effets cognitifs, antidépresseurs, anxiolytiques et anti-dépendants qui proviendraient de changements biologiques similaires à ceux des antidépresseurs conventionnels ou de la kétamine, une substance à action rapide. La voie proposée consiste à induire une neuroplasticité cérébrale. 

Cette revue tente de résumer les preuves que les psychédéliques induisent la neuroplasticité en se concentrant sur les effets cellulaires et moléculaires de la neuroplasticité des psychédéliques après une administration unique et répétée. Lorsque des paramètres comportementaux sont rencontrés dans les études sélectionnées, les voies biologiques seront liées aux effets comportementaux. En outre, les lacunes dans les connaissances de la biologie sous-jacente des résultats cliniques des psychédéliques sont mises en évidence. La recherche documentaire a donné 344 résultats. La sélection des titres et des résumés a réduit l'échantillon à 35 ; huit ont été inclus à partir d'autres sources, et la sélection du texte intégral a abouti à la sélection finale de 16 études précliniques et de quatre études cliniques. 

Les études (n = 20) montrent qu'une seule administration d'un psychédélique produit des changements rapides dans les mécanismes de plasticité au niveau moléculaire, neuronal, synaptique et dendritique. L'expression des gènes et des protéines liés à la plasticité, y compris le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), est modifiée après une seule administration de psychédéliques, ce qui entraîne une modification de la neuroplasticité. Cette dernière inclut une plus grande complexité dendritique, qui survit aux effets aigus des psychédéliques. L'administration répétée d'un psychédélique a directement stimulé la neurogenèse et augmenté les niveaux d'ARNm du BDNF jusqu'à un mois après le traitement. Les résultats de la présente étude démontrent que les psychédéliques induisent des adaptations moléculaires et cellulaires liées à la neuroplasticité et suggèrent que ces adaptations sont parallèles aux effets cliniques des psychédéliques, et qu'elles les sous-tendent potentiellement. 

La recherche (pré)clinique future pourrait se concentrer sur le décryptage du mécanisme cellulaire spécifique activé par différents psychédéliques et lié aux effets cliniques et biologiques à long terme afin d'améliorer notre compréhension du potentiel thérapeutique de ces composés.

Lien : 

De Vos, C. M., Mason, N. L., & Kuypers, K. P. (2021). Psychedelics and neuroplasticity: a systematic review unraveling the biological underpinnings of psychedelics. Frontiers in psychiatry, 12, 724606.

Molecular Mechanisms of Psilocybin and Implications for the Treatment of Depression

Résumé : 

Les insuffisances thérapeutiques des antidépresseurs monoaminergiques rendent nécessaire l'identification et le développement de nouveaux antidépresseurs à action rapide. Jusqu'à présent, la kétamine et l'eskétamine ont été identifiées comme des antidépresseurs à action rapide sûrs et bien tolérés chez les adultes souffrant de dépression résistante au traitement, et atténuent également les mesures de suicidalité. La psilocybine est un alcaloïde psychoactif naturel et un agoniste non sélectif de nombreux récepteurs de la sérotonine, en particulier des récepteurs de la sérotonine 5-HT2A, que l'on trouve dans les champignons du genre Psilocybe.

Des études préliminaires sur la psilocybine se sont révélées prometteuses sur le plan thérapeutique pour diverses populations, y compris les troubles dépressifs majeurs. Les mécanismes pharmacodynamiques des effets antidépresseurs et psychédéliques de la psilocybine sont actuellement inconnus, mais on pense qu'ils impliquent la modulation du système sérotonergique, principalement par l'agonisme des récepteurs 5-HT2A et des changements en aval dans l'expression des gènes. Il est également établi que des effets indirects sur les systèmes dopaminergiques et glutamatergiques y contribuent, ainsi que des effets sur d'autres cibles de moindre affinité. 

Outre les effets directs sur les systèmes neurochimiques, la psilocybine modifie les circuits neuronaux et les principales régions du cerveau précédemment impliquées dans la dépression, notamment le réseau du mode par défaut et l'amygdale. L'objectif de cette étude est de synthétiser les connaissances actuelles sur la pharmacologie des récepteurs et les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les propriétés psychédéliques et antidépressives supposées de la psilocybine.

Lien : 

Ling, S., Ceban, F., Lui, L. M., Lee, Y., Teopiz, K. M., Rodrigues, N. B., ... & McIntyre, R. S. (2022). Molecular mechanisms of psilocybin and implications for the treatment of depression. CNS drugs, 36(1), 17-30.

Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders

Résumé

Le regain d'intérêt pour l'utilisation des psychédéliques dans le traitement des troubles psychiatriques justifie une meilleure compréhension des mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent les effets de ces substances. Après une interruption d'environ 50 ans, des études de pointe ont récemment commencé à combler d'importantes lacunes dans les connaissances en élucidant les mécanismes d'action des psychédéliques en ce qui concerne leurs effets sur les sous-systèmes récepteurs, l'activité et la connectivité cérébrales au niveau du système, et le traitement cognitif et émotionnel. En outre, des études fonctionnelles ont montré que des changements dans l'expérience de soi, le traitement émotionnel et la cognition sociale peuvent contribuer aux effets thérapeutiques potentiels des psychédéliques. Ces découvertes fournissent une feuille de route scientifique pour l'étude et l'application des substances psychédéliques en psychiatrie.

Lien : 

Vollenweider, F. X., & Preller, K. H. (2020). Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Nature Reviews Neuroscience, 21(11), 611-624.

REBUS and the Anarchic Brain: Toward a Unified Model of the Brain Action of Psychedelics

Résumé : 

Cet article formule l'action des psychédéliques en intégrant le principe de l'énergie libre et l'hypothèse du cerveau entropique. Nous appelons cette formulation "croyances détendues sous psychédéliques" (REBUS) et "cerveau anarchique", fondée sur le principe que - par leur effet entropique sur l'activité corticale spontanée - les psychédéliques agissent pour relâcher la précision des a priori ou des croyances de haut niveau, libérant ainsi le flux d'informations ascendant, en particulier via des sources intrinsèques telles que le système limbique. 

Nous rassemblons les preuves de ce modèle et montrons comment il peut expliquer un large éventail de phénomènes associés à l'expérience psychédélique. En ce qui concerne leur utilisation thérapeutique potentielle, nous proposons que les psychédéliques agissent en relâchant la pondération de précision des antécédents pathologiquement surpondérés qui sous-tendent diverses expressions de la maladie mentale. Nous proposons que ce processus implique une sensibilisation accrue des prieurs de haut niveau aux signaux ascendants (provenant de sources intrinsèques), et que cette sensibilité accrue permette la révision potentielle et l'allègement des prieurs surpondérés. 

Nous terminons en discutant d'autres implications du modèle, comme le fait que les psychédéliques peuvent entraîner la révision d'autres a priori de haut niveau fortement pondérés, qui ne sont pas directement liés à la santé mentale, comme ceux qui sous-tendent des perspectives politiques, religieuses et/ou philosophiques partisanes et/ou trop confiantes.

Lien : 

Carhart-Harris, R. L., & Friston, K. J. (2019). REBUS and the anarchic brain: toward a unified model of the brain action of psychedelics. Pharmacological reviews, 71(3), 316-344.

Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging

Résumé : 

Le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), le prototype du "psychédélique", est peut-être unique parmi les substances psychoactives. Dans les décennies qui ont suivi sa découverte, l'ampleur de ses effets sur la science, les arts et la société a été sans précédent. Le LSD produit des expériences profondes, qui changent parfois la vie, à des doses de l'ordre du microgramme, ce qui en fait un outil scientifique particulièrement puissant. 

Nous avons cherché à examiner ses effets sur l'activité cérébrale, en utilisant des techniques de neuro-imagerie de pointe et complémentaires dans la première étude moderne de neuro-imagerie du LSD. 

Les résultats ont révélé des changements marqués dans le flux sanguin cérébral, l'activité électrique et les schémas de communication en réseau, en corrélation étroite avec les propriétés hallucinatoires et autres propriétés de modification de la conscience de la drogue. Ces résultats ont des implications pour la neurobiologie de la conscience et pour les applications potentielles du LSD dans la recherche psychologique.

Lien : 

Carhart-Harris, R. L., Muthukumaraswamy, S., Roseman, L., Kaelen, M., Droog, W., Murphy, K., ... & Nutt, D. J. (2016). Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(17), 4853-4858.